La course à guérir un milliard de personnes d’une maladie parasite mortelle

Les chercheurs accélèrent leur recherche de traitements vitaux pour la leishmaniose

«Nous étions sur le point d’abandonner», explique le Dr Benjamin Perry, un chimiste médicinal au Initiative des médicaments pour les maladies négligées (DNDI). Lorsque Perry a rejoint l’organisation il y a sept ans, basé à Genève, en Suisse, son objectif était d’accélérer la découverte de nouveaux traitements pour deux maladies parasitaires potentiellement mortelles, Maladie de Chagas et leishmaniose. Dans l’ensemble, ils ont réussi beaucoup de succès. Pour un médicament potentiel en matière de leishmaniose dans le portefeuille diversifié de DNDI, les progrès ont ralenti presque.

«Nous n’avons pas pu trouver de moyens de modifications qui ont amélioré la molécule de médicament», explique Perry. «Il a perdu toute sa puissance en tant qu’anti-parasitique ou il est resté le même.»

Cependant, les choses ont changé lorsque Perry et ses collaborateurs ont entendu parler du système d’IA de Deepmind, Alphafold. Désormais, en utilisant une combinaison de travaux de détective scientifique et d’IA, les chercheurs ont ouvert une voie vers la transformation de la molécule en un véritable traitement pour une maladie dévastatrice.

De nouveaux traitements pour la leishmaniose ne peuvent pas arriver assez tôt. La maladie est causée par des parasites du genre Leishmania et se propage à travers des piqûres de sable dans les pays à travers L’Asie, l’Afrique, les Amériques et la Méditerranée.

La leishmaniose viscérale, la forme la plus sévère, provoque de la fièvre, une perte de poids, une anémie et une élargissement de la rate et du foie. «S’il n’est pas traité, c’est fatal», explique le Dr Gina Muthoni Ouattara, directeur médical principal chez DNDI à Nairobi, Kenya. La leishmaniose cutanée, la forme la plus courante, provoque des lésions cutanées et des feuilles de cicatrices durables.

Globalement, à propos Un milliard de personnes risquent de la leishmaniose Et chaque année il y a 50-90 000 nouveaux cas de leishmaniose viscéralela majorité chez les enfants. Bien que les traitements médicaux varient selon la région, la plupart sont longs et sont livrés avec des effets secondaires importants.

En Afrique de l’Est, le traitement de première ligne de la leishmaniose viscérale implique un cours de 17 jours de deux injections par jour, de deux médicaments distincts, sodium stibogluconate et paromomycinedonné à l’hôpital. « Même pour un adulte, ces injections sont très douloureuses, vous pouvez donc imaginer avoir à donner ces deux injections à un enfant tous les jours pendant 17 jours », explique Ouattara. Avant le travail crucial de DNDI pour développer une thérapie combinée plus courte et plus efficace, ce traitement a duré 30 jours.

Un autre traitement nécessite une perfusion intraveineuse qui doit être gardée au réfrigérateur et administrée dans des conditions stériles. «La chose la plus limitant est que tous ces traitements doivent être donnés à l’hôpital», explique Ouattara. Cela ajoute aux coûts et signifie que les patients et leurs soignants manquent les revenus, l’école et le temps avec leur famille. «Cela affecte vraiment les communautés.»

Les efforts précédents de DNDI ont déjà réduit le temps que les patients de la leishmaniose viscérale passent à l’hôpital. Mais l’objectif ultime de l’organisation est de proposer un traitement oral qui pourrait être administré dans un établissement de santé local, ou même à la maison.

Ce type d’amélioration radicale pourrait nécessiter des médicaments entièrement nouveaux. Si vous recherchez des composés complètement nouveaux pour se transformer en traitements, par où commencez-vous?

L’approche de DNDI à la découverte de médicaments dans ce domaine de la recherche pourrait être appelé «old school», dit Perry, bien qu’il soutient qu’il y a une raison à cela – c’est souvent la meilleure façon de découvrir des drogues. Premièrement, les chercheurs dépassent des milliers de molécules pour trouver ceux qui sont prometteurs en attaquant l’organisme pathogène dans son ensemble. Ensuite, ils modifient ces molécules pour essayer de les rendre plus efficaces. «C’est un peu plus de« force brute »», dit-il. «Nous ne savons généralement pas comment ça fait.»

Cette approche d’essai et d’erreur est le meilleur moyen de trouver de nouveaux traitements pour les patients, explique Perry. Mais l’étape d’optimisation peut ressembler un peu à la trébuche dans l’obscurité. «Vous allez« bien, eh bien, j’ai ce produit chimique, apportez simplement des modifications aléatoires »qui fonctionne parfois», explique Perry. Mais avec leur molécule de leishmaniose prometteuse, ils avaient heurté un mur de briques. «Nous avions essayé cela et cela n’avait pas fonctionné.»

Avec l’espoir diminuant, DNDI a envoyé la molécule à Michael Barrettprofesseur à l’Université de Glasgow, au Royaume-Uni, qui depuis la dernière décennie utilise une technique appelée métabolomique pour démêler le fonctionnement des médicaments.

«Il y a toutes sortes de processus chimiques qui se produisent dans notre corps où nous coupons des molécules dans leurs éléments de construction de composants, puis les reconstruisons», explique Barrett. « C’est vraiment la base de la vie. » Collectivement, ces réactions chimiques constituent notre métabolisme. Les parasites, comme celui qui provoque la leishmaniose, a également un métabolisme.

Les réactions métaboliques sont régulées par des catalyseurs biologiques appelés enzymes. De nombreux médicaments travaillent en interférant avec ces enzymes, donc Barrett et son groupe recherchent des changements dans les molécules qui sont faites lors des réactions métaboliques pour comprendre ce que fait un médicament.

Il a mis la molécule de DNDI sur un parasite de Leishmania. «Bien sûr, le métabolisme a changé», dit-il. Barrett et ses collègues ont connu une forte augmentation d’une molécule dont le travail consiste à se transformer en phospholipides, un type de molécule de graisse qui compose les membranes cellulaires. Pourtant, en même temps, le nombre de phospholipides réellement fabriqués était en train de diminuer.

Barrett a compris que l’enzyme qui aurait transformé la première molécule en phospholipides était celle qui était affectée par le médicament. L’interruption de cette réaction a été la façon dont la molécule tuait le parasite.

Mais après avoir obtenu un obstacle, le groupe de Barrett en a frappé un autre. Ils voulaient savoir à quoi ressemblait leur enzyme cible, mais trouver sa structure expérimentalement serait presque impossible parce que c’était un type de protéine qui est notoirement difficile à travailler dans le laboratoire. «Il s’intègre dans la membrane, et cela rend vraiment difficile de jouer», explique Barrett.

Cela aurait pu être la fin de l’histoire. Mais au lieu de cela, Perry a mis Barrett en contact avec des chercheurs de DeepMind qui travaillaient sur Alphafoldun système d’IA qui prédit la structure 3D d’une protéine de sa séquence d’acides aminés. L’équipe Alphafold a pris la séquence d’acides aminés de la protéine cible et est revenu avec exactement ce dont Barrett et ses collègues avaient besoin: une prédiction pour sa structure 3D.

Le groupe de Barrett a pris cette structure et la structure de la molécule de DNDI, et a pu comprendre comment ils s’adaptent – épingler, pratiquement au moins comment le médicament se lie à la protéine.

Depuis lors, Deepmind, en partenariat avec l’Europe European Bioinformatics Institute, a fait une base de données de millions de structures protéiques disponible pour les chercheurs. Une implémentation open source du système Alphafold est Également disponible. «Tout le monde peut maintenant prendre sa séquence d’acides aminés protéine, le brancher sur Alphafold et sortir une structure», explique Barrett. «C’est révolutionnaire.»

«C’est, pour moi, le plus grand changement qu’Alphafold ait apporté à l’environnement scientifique», explique Perry. «Les gens se demandent toujours:« Avons-nous regardé la structure Alphafold? C’est devenu le langage commun. « 

Avoir accès aux prédictions de la structure des protéines s’avère utile pour les chercheurs de découverte de médicaments à bien des égards.

Il existe plus de 20 espèces différentes du parasite de Leishmania qui provoquent une maladie chez l’homme, mais le groupe de Barrett travaille avec une seule espèce, Leishmania mexicana. Bien qu’une grande partie de ce qu’ils trouvent se traduit par d’autres, ce n’est pas une donnée – ils doivent donc recouper toutes les conclusions. « Nous pouvons obtenir la version Leishmania Donovani de ce gène Target, nous pouvons le mettre très rapidement à travers l’algorithme Alphafold et voir, la version Donovani se replie-t-elle de la même manière que la version mexicaine? »

Il existe également une version humaine de l’enzyme cible Barrett identifiée dans le parasite de Leishmania. Les chercheurs devront s’assurer que seule la version parasite de l’enzyme est attaquée d’un nouveau médicament, pour éviter les effets secondaires potentiels pour les patients – quelque chose qui sera plus facile s’ils savent à quoi ressemble la version humaine. «Nous avons également obtenu cette structure d’Alphafold», explique Perry.

Bien sûr, Alphafold ne peut pas plier avec précision toutes les protéines possibles. Et pour ceux qu’il le peut, la structure seule ne fournit pas tout ce qui a besoin de découverte de médicaments dont les chercheurs ont besoin. Le prochain changement d’étape consisterait à développer un système d’IA capable de prédire l’amarrage – prendre la structure et le médicament, et déterminer où ils s’assemblent.

Bien qu’il y ait encore un long chemin à parcourir avant que la molécule Barrett démêle ne devienne un véritable traitement contre la leishmaniose – s’il y arrive – il a démontré qu’Alphafold peut réduire une barrière lorsqu’il s’agit d’étudier de nouveaux médicaments. Pour les chercheurs traquant de nouveaux traitements pour les maladies négligées, où le financement est souvent serré, cela pourrait faire toute la différence.

Lorsque les chercheurs de la découverte de médicaments sont dans l’ignorance de la façon d’optimiser une molécule prometteuse, aller au-delà des ajustements rapides et faciles signifie investir beaucoup plus de temps et d’argent. Lorsque le financement est rare, c’est une vente plus difficile. «Nous ne pouvons pas jeter des éviers de cuisine à des problèmes de maladies tropicales négligées parce que l’argent n’est pas là», explique Barrett.

Mais un outil comme Alphafold pourrait être accessible aux chercheurs qui ne peuvent pas utiliser d’équipement coûteux pour épingler la chimie de leurs composés. «La plupart des maladies avec lesquelles nous travaillons sont endémiques dans les pays où l’infrastructure n’est pas nécessairement si grande», explique Perry.

Si Alphafold peut aider à démêler la façon dont une molécule agit contre une maladie en rendant visible la structure que le médicament cible – comme elle l’a fait avec le nouveau médicament potentiel de leishmaniose de DNDI – il pourrait également éclairer un chemin pour les chimistes médicinaux comme Perry de transformer une molécule impaiinaire en un véritable traitement. «Nous ne pouvions pas regarder cette façon sophistiquée que notre molécule interagit avec la structure et disons que nous avons juste besoin d’un autre carbone ici, ou de nous débarrasser de cet azote, de déplacer cela – ce genre de choses était hors limites pour nous», dit-il. « Sauf que maintenant, ce n’est pas le cas. »