Comprendre les protéines défectueuses liées au cancer et à l’autisme

Alphafold aide les chercheurs à découvrir comment les mutations des protéines provoquent une maladie et comment les prévenir

Luigi Vitagliano est directeur de recherche à l’Institut des biostructures et de la bioimagerie à Naples, en Italie. Il partage son histoire Alphafold.

Être biologiste structurel à l’ère d’Alphafold, c’est comme les premiers jours de l’extraction d’or. Avant cette technologie, tout le monde faisait un travail minutieux pour trouver des pépites d’or individuelles, les nettoyant et les regardant une par une. Puis, tout d’un coup, une mine d’or est apparue. Nous ne pouvions pas croire notre chance.

Depuis 30 ans, j’étudie les protéines codées dans notre ADN. Dans la plupart des cellules humaines, il y a entre 20 000 et 100 000 protéines différentes. Dans certains cas, la façon dont la chaîne d’acides aminés dans une protéine prend sa forme, également connue sous le nom de «repliement des protéines» peut être pleine d’irrégularités, et celles-ci sont liées à de nombreuses maladies.

Récemment, j’ai examiné une famille de protéines humaines, connue sous le nom de protéines du domaine de la tétraméririsation des canaux potassiques (KCTD), qui sont particulièrement mal comprises. Ce qui est particulièrement intéressant à propos des mutations dans ces protéines – causées par des mutations génétiques – est la gamme de maladies auxquelles ils sont liés: de la schizophrénie à l’autisme, et de la leucémie aux cancers colorectaux, ainsi que des troubles du cerveau et du mouvement.

Comme de nouvelles protéines sont constamment fabriquées à l’intérieur des cellules, les anciennes ou défectueuses doivent être éliminées. Il existe 25 types de protéines KCTD chez l’homme, et les quatre cinquièmes recherchent d’autres protéines et les marquent pour la dégradation et la destruction. Ce processus est appelé ubiquitination et il est essentiel pour garder les cellules en bonne santé et aider à prévenir les maladies.

Lorsque les protéines KCTD ne fonctionnent pas correctement, les conséquences peuvent être débilitantes pour notre santé. Cependant, nous ne comprenons pas beaucoup à leur sujet aussi. Environ un cinquième des protéines KCTD à l’intérieur des cellules était des mystères pour des scientifiques comme moi: nous n’avions aucune idée de ce qu’ils faisaient, et donc comment les empêcher de mutation et de provoquer une maladie. Jusqu’à présent, nous avons eu très peu d’informations structurelles à leur sujet, ce qui a été un obstacle majeur à la recherche KCTD.

Les structures prédites par Alphafold ont révélé qu’au cours de l’évolution, leurs structures sont restées très similaires malgré les codes génétiques très différents. C’était une percée importante. Auparavant, nous nous sommes appuyés sur la génétique pour évaluer les similitudes ou les différences entre les protéines. Sur la base des seuls gènes, nous pensions que ces protéines seraient très différentes.

En utilisant Alphafold, nous avons pu construire un nouvel arbre généalogique évolutif basé sur la forme de ces protéines plutôt que sur leur séquence génétique. Les arbres évolutifs sont généralement construits à l’aide d’informations génétiques, mais elles ne tiennent pas compte des similitudes structurelles. La structure est liée à la fonction, donc l’utilisation de cette approche est passionnante – elle pourrait révéler toutes sortes de mystères sur les protéines KCTD a des fonctions similaires et comment ces fonctions ont évolué au fil du temps.

J’ai utilisé Alphafold pour examiner et comparer la structure des 25 protéines KCTD pour les similitudes et les différences, pour identifier les parties de ces protéines importantes. Pour notre plus grand plaisir, les structures prédites d’Alphafold semblaient très précises.

Par exemple, nous savions déjà qu’une section des protéines KCTD – le domaine BTB – était similaire parmi tous les membres de la famille, et nous avons donc supposé que c’était la partie la plus importante. Alphafold a révélé beaucoup plus de similitudes structurelles supplémentaires entre ces protéines et a ouvert un tout nouveau domaine d’exploration.

Depuis 60 ans – y compris les 30 années où je travaille dans ce domaine – nous avons essayé et échoué à trouver le lien entre les séquences et les structures. Des générations entières d’éminents scientifiques n’ont pas été en mesure de résoudre ce problème. Puis, presque miraculeusement, cette solution est apparue. Toutes nos données, les informations structurelles pour tous les membres de la famille KCTD, sont venues d’Alphafold. Sans cela, cette étude n’aurait pas pu être faite du tout.

Mon sentiment était qu’Alphafold était un rêve. Si quelqu’un m’avait dit qu’en deux ans, nous aurons plus de 200 millions de structures de protéines, je ne l’aurais pas cru. Maintenant, ce qui réside dans les décennies à venir, c’est découvrir exactement ce que font ces protéines. Il y a beaucoup plus d’excitation et de découverte à venir.