Arrêter le paludisme sur ses traces

Développer un meilleur vaccin contre le paludisme avec l’aide de l’IA qui pourrait sauver des centaines de milliers de vies chaque année

Lorsque le biochimiste Matthew Higgins a créé son groupe de recherche en 2006, il avait fermement le paludisme. La maladie transmise par les moustiques est la seconde derrière la tuberculose en termes de son impact mondial dévastateur. Le paludisme a tué environ 627 000 personnes en 2020, principalement des enfants de moins de cinq ans, et près de la moitié de la population mondiale est à sa portée, bien que l’Afrique soit de loin le coup le plus dur. Les symptômes de l’infection peuvent commencer par une fièvre et un mal de tête, ce qui le manquait facilement ou mal diagnostiqué – et donc non traité.

La prévention du paludisme est donc la priorité, c’est pourquoi Higgins, professeur de parasitologie moléculaire à l’Université d’Oxford, a travaillé sans relâche avec son équipe pour comprendre comment le parasite du paludisme interagit avec les protéines humaines-hôtes. Leur objectif est d’utiliser ces informations pour concevoir des thérapies améliorées, y compris un vaccin qui sera beaucoup plus efficace que ce qui est actuellement disponible.

Lorsqu’un humain est mordu par un moustique femelle infecté, l’un des cinq types de parasite du paludisme peut entrer dans la circulation sanguine. Ces parasites unicellulaires sont généralement transportés vers le foie, où ils mûrissent et se multiplient, libérant davantage dans la circulation sanguine. Des symptômes tels que la fièvre, les frissons, la fatigue et la maladie peuvent ne pas apparaître avant 10 jours à quatre semaines après l’infection, mais la vitesse de diagnostic est essentielle. Sur les cinq espèces de parasites qui provoquent le paludisme chez l’homme, deux sont particulièrement dangereuses. Par exemple, une infection de Plasmodium falciparum peut, si elle n’est pas traitée, dégénérer soudainement d’une maladie et d’une mort graves à l’intérieur d’une journée.

Le principal défi pour Higgins est la nature en forme de parasites du paludisme. Leur capacité à modifier constamment leur apparence ainsi que celle de leurs cellules hôtes (sang rouge) leur permet d’échapper au système immunitaire humain. «En termes de médicament ou de vaccin, qui rend difficile de le cerner et de décider quoi cibler», dit-il. La possibilité d’un vaccin entièrement efficace – le seul moyen d’arrêter le paludisme sur ses pistes – semblait éloigné.

L’urgence de la course à développer un vaccin efficace est soulignée par le nombre d’équipes travaillant vers cet objectif. Actuellement, RTS, S, largement connu sous sa marque Mosquirix, est la seule inoculation approuvée. Il a été conçu pour les enfants et en octobre 2021. Son arrivée a été une «énorme avancement» et une «très bonne nouvelle», explique Higgins. Parce que RTS, S ne cible que la première étape d’une infection, dans laquelle le parasite du paludisme est transporté dans le foie, il n’a qu’un taux d’efficacité d’environ 30%. «30% est un gros problème. Cela signifie beaucoup de vies sauvées », dit-il. « Mais c’est loin de 100% que nous voulons. »

Plus récemment, une autre équipe de l’Université d’Oxford – le Jenner Institute – a rapporté des résultats prometteurs d’un autre vaccin similaire. Son approche, qui comprend trois doses suivies d’un booster un an plus tard, a un taux d’efficacité de 77%. Cependant, comme Mosquirix, ce vaccin intercepte au premier stade pré-fleur du cycle de vie du parasite du paludisme.

En revanche, Higgins – avec ses collaborateurs basés à Oxford, Simon Draper et Sumi Biswas – développe des immunogènes vaccinaux pour un vaccin à plusieurs étapes qui peut simultanément fonctionner à chaque phase du cycle d’infection. Au-delà de l’entrée initiale du parasite dans les cellules hépatiques humaines, l’objectif ultime du laboratoire est un vaccin qui peut non seulement cibler l’invasion des cellules sanguines qui suit l’infection, mais aussi le stade de reproduction final du cycle de vie du parasite, qui implique la fusion de ses gamètes masculins et féminins. Il est important de s’attaquer à cette étape, car les humains infectés peuvent autrement transmettre le parasite à des moustiques non infectés auparavant s’il est mordu à nouveau, poursuivant le cycle.

Les progrès ont eu du mal et lent. Pour illustrer pourquoi, considérez le virus Covid-19. Ce type de coronavirus n’a qu’une seule protéine de pointe à sa surface qu’un vaccin doit cibler. Les parasites du paludisme, en revanche, ont des centaines ou même des milliers de protéines de surface, selon Higgins. Et c’est un métamorphe glissant.

Surtout, le développement d’un vaccin qui contient un composant perturbant l’infection critique nécessite de connaître la structure moléculaire d’une protéine de surface de gamète – PFS48 / 45 – essentielle au développement du parasite dans l’intestin moyen du moustique. C’est là que Higgins et son équipe ont déraillé. Pendant des années, ils ont essayé de déchiffrer la forme de la protéine, avec un succès limité. Même en utilisant deux des meilleures techniques expérimentales disponibles pour discerner la structure d’une protéine – cristallographie aux rayons X et microscopie cryo-électron – les chercheurs ne pouvaient obtenir que des images floues et à basse résolution. En conséquence, leurs modèles structurels de PFS48 / 45 étaient nécessairement imparfaits et incomplets.

C’était, jusqu’à l’arrivée d’Alphafold.

«Nous nous battions avec ce problème depuis des années, en essayant d’obtenir les détails dont nous avions besoin», explique Higgins. «Ensuite, nous avons ajouté Alphafold dans le mélange. Et lorsque nous avons combiné notre modèle avec la structure prédite d’Alphafold, nous avons soudainement pu voir comment l’ensemble du système fonctionnait. » Higgins se souvient du moment passionnant que son doctorant Kuang-ke ko – «Qui avait essayé toutes sortes de choses différentes pour améliorer les images expérimentales» – a fait irruption dans le bureau avec les nouvelles.

«Ce fut un grand soulagement», explique Higgins, et un tournant pour le projet. La combinaison des travaux expérimentaux laborieux et de la prédiction de l’IA a rapidement entraîné une vue forte de PFS48 / 45. «Les informations cruciales Alphafold nous ont permis de décider quels bits de la protéine que nous voulons mettre dans un vaccin et comment nous voulons organiser ces protéines», explique Higgins. «Alphafold nous a permis de faire passer notre projet au niveau supérieur, d’une phase scientifique fondamentale au stade de développement préclinique et clinique.»

Alphafold n’est pas sans ses défauts, bien sûr. Higgins a noté que si le système d’IA fonctionnait bien pour prédire comment chaque module au sein d’une protéine adopte sa structure, il y a eu des cas où ses visualisations 3D étaient un peu éteintes. Pour obtenir les résultats les plus précis et les plus confiants, Alphafold est mieux utilisé aux côtés d’outils plus traditionnels tels que la microscopie cryo-électron, dit-il. «Je suis sûr que les prédictions d’Alphafold iront de mieux en mieux. Mais pour l’instant, combiner les connaissances expérimentales avec les modèles Alphafold est l’approche optimale, car elle nous permet de tout reconstituer. C’est l’approche que nous adoptons pour bon nombre de nos projets. »

Le collaborateur de Higgins, le professeur Sumi Biswas, effectuera un essai clinique humain de PFS48 / 45 au début de 2023. Maintenant que la structure de PFS48 / 45 est comprise, cela permettra aux groupes Biswas et à Higgins de travailler ensemble pour comprendre la réponse immunitaire générée dans ces essais de vaccination et de concevoir des vaccines améliorés. Dans la poursuite du développement d’un vaccin qui fonctionne à chaque étape du cycle de vie du paludisme, Higgins fait également des progrès dans la compréhension d’une autre cible, une grande clé du complexe protéique au stade du paludisme où les parasites infectent les globules rouges, provoquant l’apparition des symptômes. En utilisant une combinaison d’alphafold et de cryo-em, l’équipe travaille dur pour comprendre comment ce complexe s’intègre.

En regardant plus haut sur la route, Higgins envisage Alphafold comme une technologie critique pour créer de nouvelles protéines utiles à partir de zéro, un processus connu sous le nom de conception de protéines de novo. «L’avenir d’Alphafold n’est peut-être pas tant pour prédire les molécules qui existent déjà dans les cellules, mais plutôt dans la prévision des structures des molécules que les gens conçoivent pour des applications spécifiques, telles que les vaccins», dit-il. « Si nous sommes en mesure de concevoir des protéines, puis d’utiliser Alphafold pour prédire s’ils se replieront comme nous en avons besoin, cela va être très puissant. »